甲基丙二酸血症(MMA)是一种常染色体隐性遗传性疾病,主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶钴胺素(维生素B12)代谢缺陷所致。国内新生儿疾病筛查统计的患病率约为1/.
发病机制
正常情况下,甲基丙二酰辅酶A在甲基丙二酰辅酶A变位酶及腺苷钴胺素的作用下生成琥珀酰辅酶A,参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或腺苷钴胺素代谢异常导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起线粒体功能障碍,脑组织病理检查可见脑萎缩、神经元细胞凋亡，弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑及内囊细胞水肿、空泡形成等脑损伤改变。
根据酶缺陷类型,MMA分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏(mut型)和辅酶钻胺素代谢障碍两大类。甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因为MUT。辅酶钴胺素代谢障碍包括cblA.cblB、cblH、cblC.cblD和cblF等合成.代谢缺陷。mut,cblA、cblB及cblH缺陷型仅表现为甲基丙二酸血症,故称为单纯型甲基丙二酸血症。cblC、cblD和cblF缺陷型则表现为甲基丙二酸血症及同型半胱氨酸血症,故称为MMA合并同型半胱氮酸血症。
临床表现
早发型患者多于1岁内起病，以神经系统症状最为严重,尤其是脑损伤，大多累及双侧苍白球，可表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈徐动症等,并常伴发血液系统损伤，如巨幼细胞贫血.部分患者亦出现肝肾功能损伤。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷患者发病早,大部分在出生第1周发病,出生时可正常,但迅速进展为嗜睡、呕吐并有脱水,出现代谢性酸中毒呼吸困难及肌张力低下。
迟发型患者多在4~14岁出现症状，甚至于成年期起病，常合并脊髓、外周神经、肝、肾、眼、血管及皮肤等多系统损害,儿童或青少年时期表现为急性神经系统症状，如认知能力下降、意识模糊及智力落后等,甚至出现亚急性脊髓退行性变。
实验室检查
1.一般检查常规生化检查包括血尿常规、肝功能、肾功能、血气分析、血糖、电解质、血氨、血乳酸及血清同型半胱氨酸测定等。
2.串联质谱血酰基肉碱检测测定血液中游离肉碱、乙酰肉碱、丙酰肉碱,患者血丙酰肉碱水平及丙酰肉碱与乙酰肉碱比值升高。
3.气相色谱-质谱尿有机酸检测尿液中甲基丙二酸、甲基枸櫞酸和3-羟基丙酸排量显著增加。
4.酶学分析通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞酶活性检测确定MMA酶缺陷类型。
5.基因突变检测基因突变分析是MMA分型最可靠的依据。
6.影像学检查甲基丙二酸血症患者脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害。MRI显示双侧苍白球信号异常.可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死.脑萎缩及脑积水等。
诊断
MMA临床表现无特异性,易于漏诊或误诊.最常见的症状是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力及肌张力低下。常规实验室检查无法诊断.确诊依据血丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值升高和尿甲基丙二酸、甲基枸橡酸.3-羟基丙酸显著增加。但需与继发性甲基丙二酸血症鉴别，后者多因母亲慢性胃肠和肝胆疾病、营养障碍.导致患者自胎儿期即处于维生素B12及叶酸缺乏状态。
治疗
治疗原则为减少代谢毒物的生成和(或)加速其清除。
1.急性期治疗甲基丙二酸血症急性期治疗应以补液、纠正酸中毒为主.同时限制蛋白质摄入，供给足够的热量。若持续高氨血症(血氨μmol/L),则需要通过腹膜透析或血液透析去除毒性代谢物。补充左旋肉碱-mg/(kg*d)。维生素Bmg/d,肌内注射,连续3-6日。应用新霉素或甲硝唑治疗.可以降低体内甲基丙二酸的水平。
2.长期治疗
(1)饮食治疗:限制天然蛋白质摄入,每日1.0-1.5g/kg.给予不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉.每日1.5~2.0g/kg,在治疗过程中监测血氨基酸浓度,以防缺乏。
(2)维生素B12有效型患者每周肌内注射维生素B~2次,每次1.0mg,部分患者可口服甲基钴胺素~lμg/d
(3)左旋肉碱:促进甲基丙二酸和酰基肉碱排泄,常用剂量为50-mg/(kg.d)。
(4)甜菜碱和叶酸:用于合并同型半胱氨酸血症、贫血患者,甜菜碱~g/d.口服,叶酸10-~30mg/d,口服。
(5)甲硝唑10-20mg/(kg.d)或新霉素50mg/(kg.d),可减少肠道细菌产生的丙酸.但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。
预防
1.避免近亲结婚
2.MMA高危家庭产前诊断是优生的重要措施,对有本病家族史的夫妇及先证者可进行DNA分析，并对其胎儿进行产前诊断。
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