尼曼匹克病（Niemann-Pickdisease，NPD）也被称为鞘磷脂胆固醇脂沉积症，是一组常染色体隐性遗传、多系统受累的疾病。
主要表现为肝脾肿大、各种神经功能障碍以及鞘磷脂贮积。
根据不同的临床表现及不同致病基因，NPD主要包A/B型（NPD-A/B）和C型（NPD-C）。
NPD-A（MIM）/B（MIM）型即酸性鞘磷脂酶缺乏症，是由于SMPD1基因突变所致。
NPD-C是因NPC1或NPC2基因突变导致胆固醇转运障碍所致。
尼曼匹克匹克病诊治流程
病因和流行病学NPD-A/B的致病基因SMPD1位于染色体11p15.1-p15.4，含6个外显子，编码含个氨基酸的糖蛋白。
该基因已发现有多种突变，包括错义突变、无义突变、缺失突变及剪接突变。
SMPD1基因编码酸性鞘磷脂酶（acidsphingomyelinase，ASM），ASM缺乏导致其降解的底物鞘磷脂在单核-吞噬细胞系统及脑组织贮积。
NPC1位于18q11-q12，含25个外显子，
已知突变超过种，p.IT突变最为常见，90％的尼曼匹克病C型患者是由于NPC1基因突变所致。
NPC2位14q24.3，含5个外显子
已报道突变有30个，4％的尼曼匹克病C型患者是由于NPC2基因突变所致。
NPC1或NPC2基因突变后，胆固醇转运障碍，游离的胆固醇在溶酶体内贮积致病。国外不同人种之间NPD-A/B型发病率1/～1/，NPD-C型发病1/～1/，国内缺乏准确的发病率调查。
临床表现1.NPD-A型患者最早出现的症状是腹部膨隆，肝脾增大，部分患者可在新生儿期发病。
智力和运动发育落后随即出现，肌张力低下，运动发育迟缓，而脑神经功能常不受累，1岁后运动智力发育倒退明显，最后进展为痉挛强直状态。
50%患者可以发现眼底樱桃红斑。间质性肺部病变可导致反复呼吸道感染、低氧血症或呼吸功能衰竭。
多数患儿3岁前死亡。
2.NPD-B型
患者可以在各个年龄阶段因肝脾大而被发现。
与NPD-A型不同之处在于多数患者没有明显的中枢神经系统受累表现。
病情进行性发展，会出现肝功能异常、脾功能亢进；
缓慢出现间质性肺部病变、骨质疏松和高脂血症表现。
1/3患者出现眼底樱桃红斑，极少数起病较早的患者可以出现进行性神经系统受累的症状。
3.NPD-C型
患者的症状可以发生在任何年龄段，临床表现多样。
新生儿期
起病表现为腹水，严重的肝脏病变，肺间质病变可致呼吸功能衰竭。婴儿期发病可以出现胆汁淤积性肝病，伴或不伴有呼吸衰竭、肌张力低下和运动发育延迟。
儿童患者
主要表现为肝脾大，脾大为主，缓慢进展的共济失调，肌张力障碍，构音障碍，痴笑猝倒和惊厥等。
青少年及成人发病的患者
肝脾大不明显，可以出现学习障碍、认知减退、痴呆、精神疾病（精神分裂症、抑郁、双相情感障碍等）。
垂直型核上性眼肌麻痹（verticalsupranucleargazepalsy，VSGP）是NPD-C型患者的特征性表现。
几乎出现于所有的青少年及大部分成年患者。
多数患者首先出现眼球垂直运动障碍，之后发展为水平运动障碍，最终出现完全性核上性麻痹，表现为阅读、表达及交流能力受限。
辅助检查1.NPD-A/B型
(1）常规检查
1）血常规：脾功能亢进患者可出现血小板减少，甚至出现全血细胞减少。
2）肝功能：大部分患者肝脏转氨酶轻度至中度升高。
3）血脂：甘油三酯轻中度升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、低密度脂蛋白胆固醇升高。
(2）酸性鞘磷脂酶活性检测
外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞培养酸性鞘磷脂酶活性低于正常下限的30％可以确诊NPD-A/B型。
(3）影像学检查
1）肝脏和脾脏：B超、CT或MRI检查可见不同程度的肝大、脾大、肝脾增大或肝硬化表现。
2）肺部：肺高分辨率CT可以发现小叶间隔增厚、磨玻璃密度影和钙化等。
3）头颅：NPD-A型患者头颅MRI可以正常，也可以表现为脑萎缩，部分患者可以出现白质T2高信号。
(4）组织病理检查
常用组织为骨髓、脾、肝脏、肺及淋巴结。
光镜下可以看到富含脂质的巨噬细胞（lipid-ladenmacrophage）,也称泡沫样细胞或尼曼匹克细胞。
电镜下泡沫细胞的细胞核小并偏离细胞中心，膜侧因为脂肪蓄积而呈透明状。
活组织检查发现泡沫细胞提示尼曼匹克病可能，但阴性并不能除外此病。
(5）SMPD1基因分析检出2个等位基因已知致病变异可以确诊NPD-A/B型。
2.NPD-C型
(1）常规检查
大多数患者血常规、肝功能等没有明显异常。
(2）血浆壳三糖苷酶
壳三糖苷酶由活化的巨噬细胞合成，部分NPD-C型患者血浆壳三糖苷酶活性可有轻度增高，但在晚发型患者该酶不升高。
该酶升高还可见于戈谢病、脑卒中及2型糖尿病患者。
(3）活组织检查
常用组织为骨髓、脾、肝脏、肺及淋巴结。光镜下可以看到特征性的泡沫细胞。
(4）成纤维细胞相关检查
1）Filipin染色
Filipin能与游离的胆固醇特异性结合，荧光显微镜下可见核周溶酶体强荧光信号（即游离胆固醇），为NPD-C阳性细胞，是确诊NPD-C的方法之一。
大于80％的NPD-C型病例可以观察到这种典型表现。
2）胆固醇酯化率的检测
具有经典表型的细胞胆固醇酯化率明显降低甚至为零，而变异型患者的细胞只有轻度的酯化受损。
对于这一类患者，基因诊断更加重要。该方法敏感性较Filipin染色低。
(5）头颅影像检查
NPD-C型患者的头颅MRI无特异性表现，多数报道提示有小脑、海马、大脑灰质的缩小以及白质的异常信号。
(6）基因分析
基因检测可以确诊疾病。
对于临床高度怀疑为NPD-C型的患者，即使Filipin染色阴性的患者，均应进行基因分析。
NPC1或NPC2基因检出2个等位基因致病突变有确诊意义。
诊断1.NPD-A/B型
对于有肝脾肿大、间质性肺疾病、眼底樱桃红斑、发育迟缓的婴幼儿患者应高度怀疑NPD-A型。
对于肝脾肿大伴肝功能异常、血小板减少、间质性肺疾病、血脂异常，尤其是HDL胆固醇血清水平降低、LDL胆固醇升高及高甘油三酯血症的患者应高度怀疑NPD-B。
确诊有赖于外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞培养酸性鞘磷脂酶活性降低或SMPD1基因分析检出2个等位基因已知致病变异。
2.NPD-C型对于临床有以下表现的患者应考虑该病的诊断
①新生儿出现腹水、肝功能异常、病理性黄疸及肺浸润；
②婴儿出现持续肌张力过低；
③婴幼儿不明原因肝脾肿大；
④儿童期患者出现垂直性核上性凝视麻痹、共济失调、肌张力障碍或抽搐；
⑤成人出现痴呆、抑郁、双相障碍或精神分裂症等。
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