胎停2次-脑积水1次-叶酸代谢突变
赵女士
主诉：3次不良妊娠史，2次胎停，1次脑积水引产
现病史：头胎
第1次11周有胎心胎芽发现胎停，
第2次10周有胎心胎芽胎停，
第3次脑26周发现脑积水
曾用过最强治疗方案：肝素、阿司匹林、强的松、纷乐、钙片、阿法骨化醇
不良妊娠相关检查
一般项目：血常规、肝肾功能、尿常规、感染十项均正常。
免疫相关：经典抗磷脂抗体(抗心磷脂抗体Acl升高15.06↑)；ANA1:,非典型抗磷脂抗体谱未查、RF均阴性；胞衬蛋白抗体：未查；生殖免疫六项：阴性；封闭抗体阴性；ESR12mm/h(正常0~20)；CRP：正常；免疫球蛋白及补体均在正常范围；淋巴细胞6项及细胞因子：正常范围；
凝血和血栓：易栓组合：AT3降低76%；孕后蛋白S47.3%(63.5~)，ndRVVT1.12↑(0.92~1.11)(孕后多次复查均升高)；同型半胱氨酸：8umol/L(正常0~15)；凝血检查、D二聚体正常；血小板聚集率：87%(正常55%~90%)；血栓弹力图：正常；
感染：TORCH-IgM正常
代谢和内分泌：
叶酸代谢基因MTHFR位点:T/T杂合子突变,糖耐量实验及胰岛素抵抗试验正常；25-羟维生素D:18.7ng/ml↓(正常30)甲功全项正常。
生殖：抗苗勒管激素：2.9ng/ml(正常2.8~6.3)，子宫内膜排卵期厚度：1.0cm；子宫动脉：左RI：0.7(正常＜0.85)，S/D：5.0(正常＜8)；右RI：0.68(正常＜0.85)，S/D：6.3(正常＜8)。
染色体：正常
配偶精子分析：正常
诊断：(1)未分化结缔组织病;(2)产科抗磷脂综合征;(3)叶酸代谢基因纯合子突变；(4)维生素D缺乏；
治疗：羟氯喹0.2g,bid+低分子肝素u，皮下注射，2/d+阿司匹林50mg/d+5-甲基4氢叶酸ug+骨化三醇0.25μg/d+钙片0.6g/d+丹参川芎嗪+他达拉非+贝前列素钠
疗效及随访评估：患者应用药物治疗2月后怀孕，孕8周时复诊B超胎儿有胎心胎芽，发育符合孕周，HCG翻倍良好，出现子宫动脉阻力升高，加用丹参川芎嗪+他达拉非+贝前列素钠，子宫动脉阻力降至正常，后期脐动脉血流稍高，加用丹参川芎颗粒，年1月孕38周剖腹产佩奇一枚，出生时Apgar评分为10分，宝宝目前身体健康，爱笑，家长都说聪明。
诊断、诊断依据及处理
1.患者2次10周左右胎停，化验心磷脂抗体升高，ANA1：，孕后多次化验狼疮抗凝物升高；根据年刘氏关于不典型产科抗磷脂综合征分类诊断标准（见图1），考虑诊断为未分化结缔组织病，产科抗磷脂综合征，故加用小剂量阿司匹林+低分子肝素+羟氯喹+小剂量糖皮质激素治疗，
图1：年刘氏关于产科抗磷脂综合征分类诊断标准
2.叶酸代谢基因MTHFR位点为T/T纯合子突变，建议加用活性叶酸。
3.因25-羟维生素D降低，故加用钙尔奇D0.6g/d及骨化三醇0.25ug/d.
知识点分享
患者前2次胎停后，按抗磷脂综合征治疗成功度过危险期，但第3次怀孕出现脑积水，完善叶酸代谢基因，发现纯合子突变，在第4次用药过程中，应用5甲基4氢叶酸，成功生下健康宝宝。一般怀孕早期缺乏叶酸一定程度上可以导致神经管畸形，从而引发脑积水，而患者是也叶酸代谢纯合子突变，对叶酸利用较差。MTHFRCT的CT型和TT型孕妇发生复发性自然流产风险增高，高同型半胱氨酸血症引起胎盘栓塞；叶酸代谢异常可诱导DNA甲基化异常，DNA复制和修复异常，均导致复发性自然流产，并直接或间接地导致新生儿或胎儿神经管缺陷以及成年人的癌症、心血管疾病的发生。建议反复流产患者一定要完善叶酸代谢基因检测，尤其出现过唇腭裂及心脑血管畸形的。
怀孕后狼疮抗凝物的变化有助于更明确诊断及调整用药
子宫动脉阻力升高的患者后期脐动脉血流易升高，建议20周以后做超声时完善脐动脉阻力检查。
王晓磊小助理