别名：NTD
来源：RodrigoRuano.Prenatalregenerativefetoscopicinterventionsforcongenitalanomalies.BMJ;:m
整理：出生缺陷咨询工作站
时间：年6月20日
引言早期诊断的进展让宫内治疗成为可能。1首要目标是实现在分娩前的胎儿矫正，由此可避免疾病的发展。其结果振奋人心。事实上，未经治疗的先天畸形与高死亡率和发病率相关。宫内干预旨在避免围产期死亡。1
宫内干预可解决危及婴儿生命的先天性膈疝（CDH）、下尿路阻塞（LUTO）以及脊柱裂。本综述总结了20多年的证据。日益增加的胎儿治疗经验旨在恢复胎儿器官结构和功能，同时改善产后结果，并且为把再生医学范围扩大至临床适用的产前干预组合疗法提供基础。
胎儿手术已从开放性子宫切开术发展到胎儿微创镜技术，其目的在于改良产妇和胎儿的结局。13
学界认为胎儿内窥镜手术或胎镜手术的侵入性要小于开放性胎儿手术和子宫切开术。其目的在于依靠先天矫正愈合或再分化过程，通过再生（修复）胎儿畸形器官，以此来提高胎儿存活率，同时减少胎儿发病率。这一概念在胎儿内窥气管阻塞（FETO）治疗先天性膈疝（CDH）、胎儿干预治疗下尿路阻塞（LUTO）、脊柱裂胎儿镜修复术中得到阐释。本文分三篇介绍这三种胎儿外科手术。
胎儿内窥镜修复脊柱裂脊柱裂定义和发病规律
神经管缺损（NTD）是指中枢神经系统（CNS）在早期发育过程中由于神经管关闭不严而继发的先天性中枢神经系统畸形。脊柱裂是最常见的非致命性先天中枢神经系统缺陷。
神经管缺陷发生率在每千例分娩中1到10例之间。据估计，美国每1万名活产婴儿中就有3.5人罹患脊柱裂。美国疾病控制和预防中心（CDC）报告，与非西班牙裔白人（每例活产胎儿中有3.09例）和非西班牙裔黑人（每例活产胎儿中有2.73例）相比，西班牙裔的发病率最高（每例活产胎儿中有3.80例）。
流行病学研究发现，母体叶酸状态对胚胎发生过程中神经管的恰当闭合至关重要。这促使美国公共卫生部建议，考虑到妊娠情况，妇女每天服用μg叶酸，以预防NTD。这在统计学上显著减少了NTD患病率。医院采纳了这一建议并且在诊断和产后管理方面也取得了进步，但脊柱裂仍然是致病和致死的主要原因。
脊柱裂胎儿产前诊断与预后脊膜脊髓膨出（MMC）由妊娠中期常规超声确诊。在矢状面通常表现为后脊柱囊性病变，伴不同程度的腰骶椎扭曲。脑室扩张、头小畸形、额骨扇形边（“柠檬黄”症状）、小脑后弯曲异常（“香蕉”症状）、或小脑“缺席”等相关颅骨特征也可见于超声。167考虑到MMC水平与疾病严重程度间的相关性，学界认为功能超声评价病变水平是预测产后行动预后的一项指标。在一项前瞻性研究中，作者基于产前超声（表3）和产后对远端最活跃肌肉运动的评价来评估节段性损伤水平。在指定的产前和产后节段水平上，右、左肢一致性分别为91.7%和88.9%。
胎儿MRI是综合考察脊柱裂的另一个重要组件。它给出针对胎儿脊柱和大脑的详细评估，并且还有助于排除其他相关畸形症状。脊膜脊髓膨出（MMC）囊是否存在、（若存在，则）囊的尺寸、椎弓缺损的尺寸都是相关的脊柱MRI参数；是否存在后脑疝、（若存在，则）后脑疝程度、脑室尺寸是重要的脑部MRI参数。这些调查结果指导了治疗方法，因此都具有预后意义。事实上，世界范围内脊髓脊膜膨出管理研究（MOMS）试验和其他胎儿中心采用的MMC产前治疗纳入或排除标准均基于产前诊断参数。
图4A胎儿脊膜脊髓膨出，伴有后脑疝和脑室扩张
胎儿干预治疗脊柱裂从历史上来说，医生在产后以手术法闭合病变来修复脊膜脊髓膨出（MMC），并且行脑室分流安置术来治疗脑积水。最近的研究表明宫内干预对治疗MMC有益。年，人类首次实施了产前MMC修复术。
早期数据表明，胎儿后脑疝得到显著改善，但伴有早产、宫裂、胎儿或新生儿死亡等固有风险。借助MOMS试验开展的深入研究比较了宫内脊膜脊髓膨出（MMC）闭合与产后常规修复，结果表明产前修复术比产后修复术显著减少了分流需要，逆转了后脑疝，改善了神经功能。该试验强调了产前修复的几个好处，其中包括减少50%的产后分流安置术需要（P0.）；在婴儿一岁时，产前修复组有36%的患儿无后脑疝，而产后修复组只有4%的患儿出现后脑疝。产前手术组儿童也更有可能摆脱矫形器实现行走（42%vs21%），并且具有更好的运动功能。重要的是，产前修复组的贝利精神运动发展指数得分较高。
然而，MOMS试验也汇报了几种与脊膜脊髓膨出（MMC）宫内开放修复术相关的重要并发症。早产、羊膜早破、子宫裂开的风险显著增加（在计划剖腹产时，只有64%的产妇有完整且愈合良好的剖宫产部位）。产妇风险包括约6%的肺水肿（由于使用抗肿瘤药物）、9%的分娩时输血、以及无论其他产科指征如何未来所有怀孕均需经剖腹产的风险。其他研究也发现子宫肌层瘢痕化和子宫切开术后实质性变薄或开裂证据。术前和术后均使用抗宫缩药物，以此来降低开放性MMC修复术后的早产风险。
学界认识到了新生儿获益与产妇发病率之间的冲突结果，由此探索将胎儿镜作为一种侵入性稍小的方法行宫内脊膜脊髓膨出（MMC）修复术。为了改善胎儿镜修复术的技术和临床效果，学界已经开展了一些尝试。此外，一些团队完全经皮实施了这种手术，而另一些团队则选择产妇剖腹加胎儿镜检查术。MMC胎儿镜修复术仍处于研究中，以便在其效益、安全性、技术方面作出评估。
研究人员首先描述的关于人体宫内胎儿镜修复脊膜脊髓膨出（MMC）的文献可追溯到年。在此，作者描述了两个病例，在暴露神经基板上安置产妇中厚皮片移植物。其中一名胎儿死于早产并发症，另一名胎儿在妊娠35周时通过计划剖腹产得以存活。相同作者在年开展了一项非随机试验研究，比较了每组4名胎儿采用胎儿镜和开放性MMC修复术的结果。他们发现，较之于胎胎儿镜修复组，开放性修复组胎龄较晚，手术时间更短，创面愈合更好。
其他人则建议在行修复术前，采用完全经皮方法，排出一些羊水，并在宫内部分填充二氧化碳气体，以获得较好的视觉效果（图4B）。正如在羊羔研究所示，这一做法引发人们对胎儿嗜酸血症和产妇接触二氧化碳导致胎盘功能障碍的担忧。-一项接受胎儿镜修复术的MMC患者队列研究。
表3MMC胎儿肌肉运动超声神经水平功能评价
脊膜脊髓膨出（MMC）研究人员对三例胎儿接受二氧化碳灌注、经腹腔镜-胎儿镜修复术前后静脉脐带血气进行评估，然后发现氧气分压下降，而二氧化碳仍在正常范围内，表明在胎儿镜MMC修复术过程中灌注二氧化碳不会引发人类胎儿酸血症。另一项回顾性队列研究着眼于患儿接受腹腔镜-胎儿镜MMC修复术、二氧化碳灌注、开放性MMC修复术后的发育结局。研究发现，接受宫内胎儿镜或开放性MMC修复术的患儿在胎儿期或产后的发育参数上不具有显著的统计学差异。
恰当的麻醉方案对开放性和胎儿镜宫内脊膜脊髓膨出（MMC）修复术的成功至关重要。一项回顾性队列研究比较了开放性麻醉方案和胎儿镜MMC修复术，其数据显示开放性手术与高剂量卤代麻醉剂、七氟烷、术中抗宫缩药物（含硝酸甘油）、术后用于宫缩的硫酸镁、较大量膏体增加的需求量有关。从血流动力学的观点来看，开放性手术的平均动脉压低于胎儿镜手术；子宫暴露期间的收缩压、舒张压、平均血压下降，而这种下降幅度在开放性手术中更大。这些结果表明胎儿镜疗法可能比开放性MMC修复术更具优势。
胎儿镜修复技术随时间的推移不断取得进步，其术后结局也得到了不断提升。尽管胎儿脊柱裂的宫内开放性手术仍是标准疗法，但胎儿镜修复术在优化产妇产科结局方面具有良好效果，有望保持相似的胎儿和新生儿结局。学界有必要在日后开展随机对照试验，以证实最近的报道。
产前再生疗法治疗脊柱裂涉及脊柱裂的再生预防法包括宫内修复后脑解剖结构。脊膜脊髓膨出（MMC）后脑疝源于脑脊液（CSF）异常流动破坏了颅骨CSF空间与脊柱之间的正常相互作用，从而导致“颅脊髓分离”。5MMC早期闭合可修复后脑疝，较之于产后MMC闭合，导致脑积水的风险较低。小系列研究表明，宫内闭合MMC最早可在术后4-6周改善产前后脑疝。186
结论在过去20年中，借助改良的技术、适应症、实施、应用方法，胎儿手术取得了卓越进展。宫内手术已愈发成为专门治疗先天畸形的三级中心采用的一个围产期治疗选项。我们的团队引入了旨在改良围产期生存率，同时降低发病率的胎儿再生疗法概念，通过实施胎儿手术，促进了发育异常的胎儿器官的修复、发育、再生。这一领域有待于仍在进行的临床试验的结果，其日后充满希望。掌握胎儿器官修复或再生的相关机制也将为侵入性更低的新型胎儿再生疗法提供机会。医学专业之间需要合作努力，以此促进这一不断发展的实践取得成功。
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