CaseoftheWeek
患者为50岁女性，因“记忆力下降伴行走不稳1周”入院。
现病史：.11.12患者出现记忆力下降，如不记得回家的路，不记得刚做过的事，时间定向障碍，伴行走不稳，症状进行性加重。
既往史：偏头痛史30余年；30余年前肺结核史，药物治疗后痊愈；否认高血压、糖尿病、心脑血管疾病及特殊疾病史；否认猫、狗及鸟类接触史。
查体：神清语利，略欣快，对答切题，查体配合。高级皮层功能减退。颅神经、运动、感觉系统正常。右侧指鼻试验完成可，左侧指鼻试验完成差，双侧跟膝胫试验欠稳准，闭目难立征（+），直线行走不能。颈软，脑膜刺激征（-）。
心理测试：思维表达条理欠清，有即刻记忆减退，定向有一定困难，情感反应较幼稚，画钟试验1分，MMSE12分（高中文化），自知力部分，存在片段幻觉妄想。
图1.患者起病前6月及入院时头颅MRI对比
a，b：起病前6月头颅MRI-FLAIR序列，正常
c，d：入院时头颅MRI-FLAIR序列，交通性脑积水
患者入院后完善相关化验及检查，腰穿脑脊液初压mmH2O，末压90mmH2O，脑脊液无色透明，红细胞:6/mm3，白细胞:/mm3（单核细胞:0.77，多核细胞:0.23），蛋白:3.14g/L（正常值0.15-0.45g/L），葡萄糖:2.2mmol/L（同期血糖8.5mmol/L），氯:.0mmol/L，乳酸脱氢酶:44.0U/L，ADA:16.0U/L，IgGindex0.84。脑脊液细菌涂片、厚涂片找抗酸杆菌、墨汁染色（-），细菌培养、结核杆菌培养、真菌培养（-），脑脊液乳胶凝集试验1:40。头颅增强MRI示轻度交通性脑积水、颅内未见强化病灶；头颅MRI+3D-FIESTA未见中脑导水管异常。头颅MRA+MRV未见颅内动、静脉窦异常，胸部CT示两肺多发结节、慢性炎性结节机会大，余心电图、心超、腹部B超均未见明显异常。定位诊断为广泛大脑皮层、额颞叶及小脑受累，定性诊断为隐球菌性脑膜脑炎伴发脑积水。给予两性霉素B、5-氟胞嘧啶、地塞米松治疗，患者症状无继续加重，出院时一般情况可、恢复良好。
出院后患者于外院继续抗真菌治疗，1月后患者认知功能障碍、行走不稳等临床症状完全缓解，认知功能评分正常（MMSE29分）。4月后随访脑脊液白细胞数20/mm3，蛋白0.63g/L，葡萄糖2.2mmol/L，氯化物.0mmol/L，脑脊液乳胶凝集试验下降至1:1。最后诊断：隐球菌性脑膜脑炎。
隐球菌性脑膜脑炎(cryptococcalmeningoencephalitis）
隐球菌最常侵犯中枢神经系统，具有嗜神经性。隐球菌为机会致病菌，鸽粪是主要传染源。
隐球菌性脑膜脑炎是新型隐球菌感染脑膜和脑实质所致的中枢神经系统的亚急性或慢性炎症疾病，是中枢神经系统最常见的真菌感染。
近年来隐球菌感染有明显上升的趋势，病死率高，全球疾病负担极大[1,2]。从全球范围来说[3]，长期应用免疫抑制剂、免疫缺陷、严重创伤、全身慢性消耗性疾病的患者更易受到感染，但在中国免疫功能正常人群的感染率似乎更高[4]，可能与个体易感性有关。有报道提示葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖（GXM）[5]及补体系统[6]在其中发挥了的作用。
临床表现
隐球菌性脑膜脑炎临床表现多种多样，一般起病隐匿，病程迁徙，常伴有不规则低热，最常见的症状为颅高压症状如头痛、呕吐、视物模糊等，脑膜刺激症状及脑神经、脑实质损伤症状，如精神症状、性格改变、嗜睡、偏瘫、癫痫等表现。
少数患者可无发热症状，首发症状仅为脑积水的病例并不多见，极易被误诊。同时，脑积水可能与真菌多糖抗原影响蛛网膜颗粒对脑脊液的重吸收有关，是该病高死亡率的最重要的因素之一[3]。本例患者仅表现为认知功能下降等脑积水表现，不伴发热、头痛等常见的高度提示中枢感染的症状，若没有及时的腰穿检查，极易被误诊、漏诊而延误病情。
脑脊液特征
病原学检查是确诊隐球菌性脑膜脑炎的重要方法，脑脊液墨汁染色见到带荚膜的新型隐球菌是诊断的金标准，但阳性率约30-50%，需反复送检。真菌培养的特异度较高，但敏感度不高。乳胶凝集试验简便、阳性率高（90%），当滴度高于1:8时有诊断价值，被广泛应用。脑脊液常有“三高一低”表现：腰穿压力通常mmH2O，淋巴细胞轻、中度增多，一般为(10-)*10^6/L，蛋白含量增高，糖和氯化物含量降低。
影像学特征
头颅影像常表现为胶质假囊、脑膜强化、脑积水及脑萎缩等非特异性表现[7]。在HIV阴性的隐球菌性脑膜脑炎患者中脑膜强化等脑膜炎表现最为常见，其次为血管间隙扩大，约30%的患者表现为脑积水，有时脑积水可为隐球菌脑膜脑炎的唯一影像表现[8]。
本例患者颅脑影像仅提示脑积水，并没有其他影像学脑膜炎的表现。很可能被误诊为特发性正常颅压性脑积水，而延误病情。
鉴别诊断
鉴别诊断的要点首先需排除器质性病因，因此腰穿检查至关重要。该病尚需与其他病原菌引起的中枢神经系统感染，特别是结核性脑膜炎相鉴别。两者临床表现相似，脑脊液均有“三高一低”表现，由于脑脊液涂片找隐球菌阳性率不高，极易混淆。
本例患者血T-spot阳性、脑脊液ADA升高，临床症状不典型，与结核感染鉴别存在难点。但患者既往有结核感染病史，可能导致了血T-spot阳性的结果，脑脊液ADA在结核性脑膜炎诊断中并不特异。结合患者脑脊液乳胶凝集实验、血清隐球菌荚膜抗原阳性，抗真菌治疗后患者症状完全缓解，脑脊液检查明显改善，且该过程中未使用抗结核等其他病原体治疗药物，故病原学考虑隐球菌感染明确。
本例患者除表现为定向力、计算力、记忆力等高级皮层功能受损、步态异常等脑积水症状外，同时存在共济失调、幻觉妄想、情感反应幼稚等小脑、额颞叶受累证据，故诊断为隐球菌性脑膜脑炎。
药物治疗
隐球菌性脑膜脑炎的治疗主要是抗真菌治疗，如两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑仍然是治疗真菌性脑膜脑炎的重要药物，两性霉素B（常规或脂质体制剂）与氟胞嘧啶联合是目前国内外公认的诱导疗法。
国内专家共识治疗方案为：诱导期两性霉素B0.5~1.0mg/(kg/d)联合5-氟胞嘧啶mg/(kg/d)至少8周，巩固期：氟康唑~mg/d至少12周，或伊曲康唑~mg/d至少12周[9]。美国感染病学会（IDSA）的治疗推荐药物种类相同，剂量和维持时间则略有差异[10]。
脑积水治疗
脑积水的治疗有腰穿脑脊液引流、脑室引流、脑室腹膜分流等方法。腰穿引流最为常用[10]，并可同时兼顾鞘注药物。此外，乙酰唑胺的应用也有一定临床疗效。
虽然通常情况下，类固醇联合甘露醇可改善颅内压增高，但在隐球菌的治疗中尚存在部分争议，特别是艾滋病相关的隐球菌性脑膜脑炎患者中。有研究提示高剂量皮质类固醇治疗脑脊液压升高与死亡率相关[11]。
此外，对于脑室腹膜分流术，一些学者认为早期分流可以防止与颅内压升高相关的神经系统并发症；然而，分流所产生的病原体播散可能也使该方法备受争议[3]。
预后
隐球菌性脑膜脑炎病死率极高，在没有有效药物治疗的情况下，死亡率高达70%。两性霉素B药物等抗真菌药物有效治疗的情况下死亡率为24-42%。值得注意的是，HIV阴性患者的90天死亡率为27％，高于HIV阳性患者，可能与诊断延迟及免疫功能障碍有关[3,12]。
启示
综上所述，隐球菌性脑膜脑炎的首发症状除常见的发热、颅高压等症状外，也可表现为脑积水的临床表现，如步态障碍、认知功能障碍及排尿功能障碍等，起病隐匿，极易被漏诊、误诊、延误治疗。因此，当临床工作中发现原因不明的脑积水患者，即使没有发热等明显感染症状时，也需考虑是否有颅内感染，尤其隐球菌感染可能，及时进行腰穿检查，并送墨汁染色、乳胶凝集实验、真菌培养等微生物检查，促使早期诊断和早期治疗，改善不良预后。
本文发表于：毛玲艳，唐妍敏，丁晶，汪昕*.以认知障碍为首发表现的隐球菌性脑膜炎1例报告.中国临床医学.,24(5):-.
参考文献
[1]RAJASINGHAMR,SMITHRM,PARKBJ,etal.GlobalburdenofdiseaseofHIV-associatedcryptococcalmeningitis:anupdatedanalysis[J].LancetInfectDis,.(inpress)
[2]WILLIAMSONPR.Therelentlessmarchofcryptococcalmeningitis[J].LancetInfectDis,.(inpress)
[3]WILLIAMSONPR,JARVISJN,PANACKALAA,etal.Cryptococcalmeningitis:epidemiology,immunology,diagnosisandtherapy[J].NatRevNeurol,,13(1):13-24.
[4]ZHULP,WUJQ,XUB,etal.Cryptococcalmeningitisinnon-HIV-infectedpatientsinaChinesetertiarycarehospital,-7[J].MedMycol,,48(4):-.
[5]VECCHIARELLIA,PERICOLINIE,GABRIELLIE,etal.ElucidatingtheimmunologicalfunctionoftheCryptococcusneoformanscapsule[J].FutureMicrobiol,,8(9):-.
[6]SHENL,ZHENGJ,WANGY,etal.Increasedactivityofthe