由中华血液学杂志和CCMTV临床频道共同推出的“HowItreat我如何治疗”大型在线直播的公益讲座每期会邀请国内血液相关治疗领域的专家进行国内外临床数据分享、临床实践经验及观点分享，深受临床广大医生的欢迎。本期特邀首都医科医院的陈文明教授分享“我如何管理MM自体造血干细胞移植并发症”。陈文明教授是首都医科大学血液病学系主任，医院血液科主任，北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任，在国内外众多学会中都担任要职。医院血液科在多发性骨髓瘤诊断和治疗领域处于国内领先地位，与美国、法国、荷兰、以色列等国家建立了长期友好的合作关系，也是国内最早开展多发性骨髓瘤造血干细胞移植的中心，大大延长了患者的无进展生存期，提高了患者生活质量，相关的工作为国内外同行广泛认可，多次举办了全国多发性骨髓瘤学习班，在国内外享有非常好的社会声誉。下面是陈文明教授本次讲课的精彩内容。
我如何管理MM自体造血干细胞移植并发症
自体干细胞移植是MM的主要治疗手段之一，即使在新药时代，ASCT仍然在适合移植的患者中占据重要地位。中国MM患者的中位发病年龄约在60岁左右，国外中位发病年龄在65岁左右，而移植的年龄限制为65岁，因此国外约有一半的患者适合移植，中国理论上适合移植的患者数量会更多。但目前国内适合移植的MM患者中移植的比例还比较低，因此ASCT在MM治疗中的应用仍有待提高。许多患者因为惧怕移植的并发症而不愿意进行移植，实际上造血干细胞移植是非常安全的治疗手段，天内移植失败导致患者死亡的风险与化疗相似。移植过程中可能出现的并发症或伴随的不良反应是大家比较关心的问题，今天将重点讨论。
自体造血干细胞移植历史
20世纪50年代，Thomas教授完成了第一例造血干细胞移植，大约30年后，干细胞移植被运用于骨髓瘤的治疗，当时主要进行的是异基因造血干细胞治疗，但现在异基因造血干细胞移植通常不作为骨髓瘤综合治疗的手段之一。大剂量马法兰应用于多发性骨髓瘤治疗并取得比较好的疗效后，20世纪80年代，ASCT治疗多发性骨髓瘤的时代随之开启。和年小石城的Barlogie教授先后发表两篇文章，将ASCT用于一线或复发难治的MM治疗，从此真正开启了ASCT治疗多发性骨髓瘤的新时代。该随机对照临床研究发现，传统化疗时代，标准剂量mg/m2的马法兰联合ASCT疗效明显优于常规化疗。当时MM主要治疗方案只有MP和VAD两种，年后新药沙利度胺才出现。即使在今天的新药时代，ASCT依然是适合移植患者的标准治疗方案，能够延长患者总生存，提高生活质量。
自体造血干细胞移植并发症管理
移植常规分为三个阶段：移植前干细胞动员阶段、移植阶段和移植后阶段。从干细胞动员。移植舱内干细胞回输到移植后阶段有哪些不良反应以及如何管理都是大家常规关心的问题。
干细胞动员
干细胞动员最常见方案的为G-CSF单药或联合环磷酰胺，还有一些动员失败的患者需要运用plerixafor。单用G-CSF通常剂量为10μg/kg/天，连用5天左右可以采干，G-CSF可以皮下或静脉注射，由于皮下注射更加方便，目前国内常规采用皮下注射。环磷酰胺与G-CSF联用可以提高动员效率，因此国内常规采用环磷酰胺联合G-CSF进行动员。医院使用环磷酰胺剂量不同，本院早期使用剂量为3~5g/m2，后逐渐减量为2~3g/m2，副反应相对更小，1~2小时可以输注完成。对于动员不佳的患者，我们会在G-CSF基础上联用Plerixafor。
-G-CSF：G-CSF是标准的动员方法，即将骨髓中的干细胞动员到外周血，再通过血细胞循环机采集出来。主要的不良反应首先为胀痛，由于很多患者血象增长很快，可能会出现胸骨或胸廓胀痛。还有部分患者可能出现乏力、困倦、过敏、发烧。由于白细胞增长很快，可能出现继发的血小板减少、牙龈出血、呼吸困难和脾大，甚至有脾破裂的可能。这些不良反应主要是由于白细胞快速增长，细胞炎症因子增长过快，但并不是主要的问题。血象快速增长的过程中我们最应注意的是心脏问题。骨髓瘤患者大多为老年人，存在潜在的心功能不良情况。白细胞增长很快会出现血液黏稠，易引起心梗。心梗患者会表现为心前区、腹部、颈部等处的疼痛，此时应将白细胞增长过快引起的症状与冠心病鉴别。尽管这些并发症较少见，但我们应引起重视，复查心电图和心肌酶。如果排除心脏病，确定是由于骨髓增生空间有限引起的胸部、脊柱、骨盆等疼痛，应安抚患者。疼痛不剧烈可以尽量忍受，疼痛较严重可以尝试使用普通的解热镇痛抗炎药，但要警惕肾功能损害；疼痛严重可以使用吗啡类药物。若患者腹痛严重一定要进行查体，防止患者出现脾脏肿大甚至脾破裂；患者出现呼吸困难时，程度较轻可以吸氧，程度较重可以加用激素。尽管G-CSF动员并发症较少，我们也应格外注意。
-环磷酰胺：环磷酰胺副反应首先为骨髓抑制，其次为恶心、呕吐、腹泻，此外最常见的另一个不良反应是出血性膀胱炎。
环磷酰胺动员后可能出现比较棘手的骨髓抑制。环磷酰胺动员后应该在血象最低点打刺激因子，以获得最理想的动员效果。但可能存在一部分骨髓功能不良的骨髓瘤患者，在2~3g/m2环磷酰胺后血象涨不起来，出现动员失败的问题。
恶心、呕吐、腹泻可以对症使用激素、止吐药和止泻药，在患者血象最低点应注意。
此外我们应预防出血性膀胱炎。环磷酰胺输注72小时内需要大量补液进行水化利尿，通常不必加用其他利尿药预防出血性膀胱炎。
在约第7天血象最低的时候还可以预防性使用抗生素，如氧氟沙星和抗病毒药物
-Plerixafor：采干不成功的患者需要使用plerixafor。Plerixafor应在采干前一晚注射，肾功能良好的患者应用0.24mg/kg，肾功能不全患者减量至0.16mg/kg。标准用法为前四天注射G-CSF，第四天晚注射plerixafor，第五天采干。由于plerixafor较贵，我们通常会在前四天注射G-CSF，第五天尝试采干，若能够采集出足够的干细胞则不必使用plerixafor，若采集到的CD34+细胞数比例或绝对值较低，则需要在第五天晚注射plerixafor，第六天早上注射G-CSF再次采干。Plerixafor常见的不良反应为腹泻，部分患者也可能出现困倦、头痛，白细胞增长快也可能出现脾大。腹泻可以使用止泻药。白细胞增长快需要注意血液的高黏滞状态引起的脾脏肿大、骨痛和心脏的问题。
-其他：
采干过程中由于抗凝剂的使用，患者常出现低钙血症，表现为口唇麻木或抽筋。患者出现口唇麻木时，可以静推葡萄糖酸钙。
采干过程的循环血量往往较大，可能加重心脏负担，应注意检测血压和心率。患者出现血压下降、心率加快后，可以适当减慢血循环速度。
少部分患者会出现贫血的问题，无法建立采干界面，采干效果不佳。目前我们常用两种采干的机器分别为COBE和Fresensius。COBE机器采集单个核细胞纯度较高，要求比较严格，血红细胞需要大于8~9g才能比较好地建立采干界面。因此贫血较重的患者可能无法使用COBE机器采干。而Fresensius会采集所有白细胞，产生细胞数量较多，但单个核细胞浓度不高，对贫血没有很高要求。同时，采干过程需要抗凝，血小板减少的患者可能存在出血风险。因此使用COBE机器采干的贫血比较严重的患者可能需要输血，血小板＜5万的还需要输血小板，以保证采干的安全性。
干细胞移植
-马法兰：目前为止，骨髓瘤自体造血干细胞移植前标准的预处理方案仍为mg/m2的马法兰，尚无药物超越马法兰的效果，在马法兰基础上可以增加药物。我们常用的葛兰素史克公司出产的马法兰稳定性不佳，需要在30~60分钟内输注完毕，时间长会导致药物降解，疗效受影响，毒副反应增加。目前国内也有了稳定性更好的马法兰，可以在4~6小时输注，能够保护心功能不良的患者，同时减轻恶心呕吐等副反应。因此患者应慎重购买葛兰素史克公司出产的马法兰，避免影响移植效果，导致早期复发。
马法兰最常见的副作用为骨髓抑制，因为马法兰主要目的为清除骨髓的肿瘤细胞，需要通过骨髓抑制达到预期效果。第二为恶心呕吐、腹泻、黏膜炎。此外还可能出现感染、第二肿瘤、溶血性贫血等，单次马法兰发生第二肿瘤的概率还未知。恶心呕吐不是主要问题，但仍应重视，避免脱水诱发急性肾衰，因为骨髓瘤患者可能出现肌酐正常但潜在肾功能不全的情况。在治疗过程中，我们可以对症使用药物避免不良反应，如发烧可以使用退烧药，黏膜炎可以盐水漱口。腹泻应尽可能坚持，待症状恢复再进食。部分患者由于代谢较慢，副反应可能更大，此时应尽可能保护黏膜。我们还需要监测患者体温，预防性使用抗生素以防骨髓抑制导致的感染；监测患者生命体征，以防进食不良对生命体征的影响；出现重症感染应及时使用抗生素。马法兰还会对生殖造成影响，通常不建议肿瘤患者生育，但若患者较年轻还有生育需求可以事先冻存精子并充分说明影响生殖的可能。
-回输：干细胞需要快速回输，因为干细胞冻存剂中的DMSO在低温下可以保护干细胞，但在常温下会损伤干细胞。快速回输会导致血容量突然增加，患者可能出现心功能不全。此外还应对患者进行大量水化，以利于DMSO尽快排除，否则会损伤体内正常细胞。因此输液过程中，最常见的不良反应是心功能不全，我们应在保证足够液体量的基础上注意监测。其次为DMSO导致的不良反应，如心脏毒性导致心动过速或心动过缓。此时应注意一定要进行心电监护。此外要大量补液、利尿，必要时可以静滴速尿帮助DMSO尽快排出。
干细胞移植后
在移植后患者等待血象恢复的阶段，我们应预防感染和黏膜炎。预防感染的病原体主要包括病毒、细菌和PJP，病毒常见单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、呼吸道病毒。这些感染在疾病各阶段都可能发生，在血细胞减少的情况下应进行一级预防。患者在进入移植病房前需要常规预防病毒和细菌，但不需要常规预防PJP，因为PJP在长期体液免疫和细胞免疫双缺乏的情况下才会出现。预防病毒常用阿昔洛韦，预防细菌常用喹诺酮类药物。移植后我们常规还需要进行一段时间的抗病毒抗感染治疗，因为大剂量化疗和移植后，患者的免疫功能恢复还需要一个过程。G-CSF可以促进粒细胞恢复，但淋巴细胞增长很慢，病毒感染风险会增加。在患者免疫球蛋白尚未恢复，淋巴细胞特别是T淋巴细胞还很低的情况下，患者可能发生条件致病菌的感染，因此应长时间监测。如患者肺功能较差，肺部出现阴影，应考虑移植后体液免疫和细胞免疫双缺陷导致的PJP感染。
此外还需要注意移植后疫苗接种问题。在化疗期间我们不建议接种任何疫苗。移植后可以在秋季病毒高发的时候接种流感疫苗，因为自体移植后发生的感染多为病毒感染，流感疫苗往往是灭活或减毒的疫苗。中国肺炎疫苗较少，其他的疫苗仅需要在异基因造血干细胞移植时接种。此外患者还可以注射胸腺肽，从进入秋季开始注射到春季约半年的时间。但化疗期间不可注射胸腺肽，因为化疗期间免疫增强剂会有害无利；化疗结束后维持治疗阶段，患者可以接受免疫支持治疗。
现场答疑Q:请问移植期间的口腔黏膜炎该如何预防？预防后若仍出现重度口腔黏膜炎该如何治疗？
A:陈文明教授：黏膜炎是最常见的化疗不良反应。根据我们的经验，GM-CSF有助于轻度黏膜炎的恢复，但要注意感染的问题。重度黏膜炎采用CM-CSF、中药配方或漱口水可能有一定帮助。
Q:移植期间出现腹痛、腹泻等症状考虑是胃肠道黏膜炎吗？该如何预防？若预防后仍出现重度胃肠道黏膜炎该如何管理？
A:陈文明教授：移植期间出现腹痛、腹泻需要鉴别是药物导致的黏膜炎还是感染，可以进行大便细菌的检测，同时，出现里急后重症状多为感染，伴有大量黏液多为黏膜炎。对于药物引起的黏膜炎，可以使用黏膜保护剂如铋剂，加用调节肠道菌群的药物，尽量不要使用抗生素否则会加重伪膜性肠炎。感染导致的腹泻可以使用喹诺酮类药物，不能使用强抗生素，否则易导致二次感染。
Q:多发性骨髓瘤患者造血不良的因素有哪些，该如何预防呢？
A:陈文明教授：造血不良的主要原因在于①患者前期化疗次数太多导致骨髓衰竭②干细胞采集质量不高。预防措施包括①前期化疗4~6个疗程后进行移植②采集足够的细胞量，起始剂量为2×CD34+细胞/kg，若采集不足可以适当减低马法兰剂量至mg/m2。
Q:造血干细胞复苏后回输前是否有必要再次检测干细胞的数量和功能？
A:陈文明教授：不需要进行复检。现在干细胞冻存主要有液氮和-80℃冰箱两种方式。液氮冻存对干细胞损失非常小，每年约损失1~2%；-80℃冰箱每年损失约5%。因此可以通过计算判断干细胞数量是否足够，不必进行复检。此前进行复检，通常检查干细胞集落数和细胞功能，但现在发现通过集落检测干细胞功能不准确，因此不再进行了。
Q:造血干细胞计数应该以哪种细胞为标准？是CD34+还是单核细胞（MNC）？
A:陈文明教授：二者都很重要。单个核细胞决定造血恢复的快慢，单个核细胞多患者感染风险低；CD34+细胞多则患者长期疗效好。单个核细胞数够而CD34+细胞数不足可能会出现长期的造血恢复不良；CD34+细胞够而单个核细胞不足则移植仓内感染风险会升高。最好两者均满足标准，CD34+细胞和MNC应至少达到2×/kg和2×/kg，最好能达到4×/kg和4×/kg。
总结关于移植并发症的处理，有很多相关网站可供参考。自体移植总体而言很安全，没有特别的不良反应，治疗效果也很好，有经验的临床医生都可以提供很好的治疗策略。
扫码回看直播●专家简介●
陈文明教授
主任医师医学博士博士生导师
首都医科医院血液科主任
北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任
首都医科大学血液病学系主任
北京市卫生系统“”人才学科带头人
北京市医管局登峰人才团队及多发性骨髓瘤重点专业带头人朝阳学者
国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员
亚洲骨髓瘤网(AMN)常委
中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会委员骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
中国中西医结合学会血液病专业委员会常委骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会常委
中国老年医学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分会常委等
先后获国家科技重大专项2项（组长、副组长）、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等10余项资助，发表学术论文余篇。主编专著3部、主译专著1部、主编教材2部、参编教材2部、参编专著2部
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