知行合一专栏
先声诊断-神经肿瘤分子诊疗病例分享会
神外前沿讯，“知行合一”中枢神经系统肿瘤分子诊疗全国病例分享会——分子诊断辅助胶质瘤精准诊疗于8月8日在线举行。医院神经外科李蕴潜教授为本次会议主席，由哈尔滨医院（简称哈医大一院）神经外科史怀璋教授和高成主任医师分享病例《一例病理学低级别的胶质细胞瘤的病例分享》。
该病例分享中，病理诊断为低级别胶质瘤，倾向节细胞胶质瘤，胶质肿瘤成分WHOⅡ级，并补充BRAFVE，1p/19q等相关分子检测。通过分子检测，未检出BRAFVE突变，而检出患者IDH野生型，FGFR3-TACC3融合突变，10号染色体缺失，TERTCT突变；根据cIMPACT-NOWupdate3，提示肿瘤具有胶质母细胞瘤的分子特征，考虑“弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤的分子特征，WHOIV级”。
该患者病理诊断和分子检测诊断差别较大，到底是哪种类型的脑质瘤？是低级别的节细胞胶质瘤还是高级别的弥漫性的胶质瘤？
高成主任指出，胶质瘤的诊断需结合组织表型和基因表型的结果，IDH野生型的低级别胶质瘤可能存在高风险因素，参考cIPMACT-NOW3更新建议准确分级，伴有FGFR3-TACC3融合突变的患者有其独特的临床、病理、分子及预后特征，NGS检测可以寻找靶点，指导胶质细胞瘤患者靶向治疗，改善患者生存。
讨论环节由哈尔滨医院石长斌教授主持，医院张金男副教授、医院第七医学中心张鹏副主任医师等分别对此进行了点评和交流。
讲解视频（点击下图）案例分享1、病史
44岁女性患者，主诉右上肢远端无力，活动不灵，伴有2月加重3天；
患者2月前无明显诱因引起右上肢远端无力伴活动不灵逐渐加重，近3日明显加重，不伴痛温觉减退，左下肢活动不灵1月；既往有高血压病史，12年；
查体：右上肢肌力V-，上下肢轻瘫试验阴性。四肢痛温觉无明显改变。
2.术前影像
2.年3月29日CT
CT上看在中央前回，中央运动前驱位置有一低密度病变，中间有一高密度的钙化
2.年3月29日MRI
这是T1的影像，这是中央前回前方有一低信号病变。
T2是一个混杂等信号和高信号为主，中间看像是有一囊变的区域
2.年4月23日MRI
从增强的矢状位，冠状位，轴位看，没有明确的强化。
3.诊断:左侧额叶胶质瘤
仰卧位，拟于行全麻下导航电生理监测下颅内占位切除术
4.术后影像
术后CT：该患者术区肿瘤范围和术前影像比较，手术切除比较干净，术区没有明显的出血。
5.术后查体
该患者术后肢体活动比较好，术后上下肢肌力都可以，下肢肌力和术前差不多。
6.术后一月复查
该患者自主活动都没有问题，协调性略差。
7.病理结果
病理结果可见胶质瘤细胞，局部见核大细胞，CD34弥漫阳性表达，未见坏死及明确核分裂，血管增值不明显。
免疫组化结果：GFAP（+），oligo-2（+），ATRX（+），P53（-），KI-67（热点+10%），IDH1（-），NF(-)，CD34（弥漫+），CK（-），Vimentin（+），Neu-N（少许细胞+），CR（少许细胞+）
病理诊断结论：低级别胶质瘤，倾向节细胞胶质瘤，胶质肿瘤成分WHOⅡ级；补充BRAFVE，1p/19q等相关分子检测。
8.分子检测
8.1主要分子特征：
IDH1/2未发生突变，未检出BRAFVE突变；检出TERTCT突变，10号染色体缺失。
根据cIMPACT-NOWupdate3，提示肿瘤具有胶质母细胞瘤的分子特征，考虑“弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤的分子特征，WHOIV级”。
8.2其他分子特征：检出FGFR3-TACC3融合突变
检出FGFR3-TACC3融合有可能对一些抗癌药物比较敏感，可能给该患者提供一些新的治疗方向。
分析与思考患者是哪种类型胶质瘤？
高成：患者病理诊断和分子检测诊断相差比较大，到底是哪种类型的脑质瘤？是低级别的节细胞胶质瘤还是高级别的弥漫性的胶质瘤？
一、节细胞胶质瘤？
节细胞胶质瘤（ganglioglioma，GG）是一种边界清楚、缓慢生长的神经上皮肿瘤，包括肿瘤性节细胞成分及肿瘤性胶质细胞成分，好发于儿童及青少年，通常伴随有颞叶癫痫。
?GG病理学：
80%为WHOⅠ级或Ⅱ级，间变型GG(WHOⅢ级)较为少见。
免疫组化：S-，GFAP，CD34，SOX2，Syn，NF，MAP2，NeuN阳性
?GG的突变特征：
BRAFVE突变是节细胞胶质瘤中最常见的突变型，在间变性节细胞胶质瘤约占50%，在低级别节细胞胶质瘤中约占18%。携带BRAFVE突变的节细胞胶质瘤生长速度更快。
?GG的治疗预后：
通常认为手术全切节神经胶质瘤可以获得很好的预后，5年总生存率达99%。
分子特征：
?大部分突变发生在MAPK通路上。
?BRAF基因突变比例占比68%，包含特异的点突变（VE），融合突变。
高成：BRAFVE常见于儿童低级别胶质瘤，节细胞胶质瘤占15%、弥漫星形细胞瘤占比10%、黄色星形细胞瘤等各占比低于3%；这例患者未检出BRAFVE突变，是不是节细胞胶质瘤，我们还要进一步分析。
cIMPACT-NOWupdate3
该患者检出IDH野生型，TERTCT突变，根据《cIMPACT-NOWupdate3》修订版建议
①第7号染色体整体获得并第10号染色体缺失（+7/-10）：胶质瘤侵袭性强的重要指标。
②TERT启动子区突变：常见于IDH野生型胶质母细胞瘤、具有明显侵袭性行为的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤和间变性星形细胞瘤。在分子检测证实IDH野生型和无1p/19q共缺失的弥漫性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤中，可以作为预后较差的独立预测因子。
③EGFR基因高拷贝数扩增是预测胶质瘤侵袭性强的特异性指标，罕见于其他生物学行为惰性的胶质瘤；EGFR免疫组织化学检测不能充分并特异性地反映EGFR基因扩增，不能用于指导临床诊断与治疗。
《cIMPACT-NOWupdate3》修订版建议
成人幕上胶质瘤整合诊断路径
高成：分子特征来看，该患者为WHOIV级的胶质瘤。
二、胶质母细胞瘤？
?检出患者FGFR3-TACC3融合突变，突变丰度30.09%
?胶质母细胞瘤中的FGFR3-TACC3融合发生率为1.2%-8.3%
?FGFR3-TACC3的异常表达会激活有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK），细胞外信号调节激酶（ERK），磷脂酰肌醇-4，5-双磷酸3-激酶（PI3K）和信号转导子和转录激活因子3（STAT3）的途径，导致肿瘤的发生。
检出患者FGFR3-TACC3融合突变，10号染色体缺失，TERTCT突变
伴有原始神经元成分的胶质母细胞瘤（GBM-PNC）
年WHO新增组织学类型GBM-PNC是一种非常罕见的肿瘤，占所有GBM的0.5％
影像学：与经典胶母类似，出现环形强化的肿块，细胞密度高在DWI上出现弥散受限。
组织病理：GBM-PNC由两部分组成。胶质成分出现间变特征的大细胞（类似髓母），可见不同级别的弥漫星形细胞瘤成分，个别罕见病例含少突胶质细胞成分。PNC成分可见高细胞密度的结节，界限清晰，结节内包含具有神经分化改变的原始细胞，如H-W假菊形团结构。
免疫组化：高Ki-67，胶质成分GFAP,S,OLIG2和vimentin阳性，PNC成分不表达胶质标记GFAP以及Olig2。
高成：该患者检出神经元成分，同时伴有胶质母细胞瘤特征，结合分子病理，我们考虑有可能是比较罕见的伴有原始神经元成分的胶质母细胞瘤；同时在术中也符合高级别胶质瘤的情况，边界并不像节细胞胶质瘤比较清楚。结合分子诊断，我们对该患者有了比较明确的诊断，下一步应该怎么治疗，是否有其他治疗方案呢？
患者是否有其他治疗方案？
MGMT启动子甲基化检测，阴性，推荐替莫唑胺(TMZ)同步放化疗
《脑胶质瘤诊疗规范（年版）》
?GBM的化疗（年龄≤70岁）
?对于KPS≥60的患者，MGMT启动子区非甲基化和甲基化情况不明确者，推荐进行放疗同步并辅助TMZ化疗（I级证据）。
?对于KPS60的患者，推荐在短程放疗的基础上，加或者不加同步和辅助TMZ化疗（2级证据）；存在MGMT启动子区甲基化的患者，也可单独采用TMZ化疗（2级证据），或姑息治疗（2级证据）。
预后
FGFR3-TACC3状态和GBM预后相关
高成：该患者检出FGFR3-TACC3融合。在IDH野生型胶质母细胞瘤里，FGFR3-TACC3融合后提示预后相对比较好：非融合状态下的患者平均生存期大概在19.9月；融合状态下平均生存期在31.1月左右。
小分子酪氨酸激酶抑制剂
高成：FGFR3-TACC3融合的患者，小分子酪氨酸激酶抑制剂，比如英非替尼、安罗替尼、厄达替尼等这些药物可能有一定的作用；上图是几篇文献报道，应用这些小分子酪氨酸激酶抑制剂进行治疗有效的病例。
小结?胶质瘤的诊断需结合组织表型和基因表型进行整合诊断；
?IDH野生型的低级别胶质瘤可能存在高风险因素，参考cIPMACT-NOW3更新建议准确分级；
?伴有FGFR3-TACC3融合突变的患者有其独特的临床、病理、分子及预后特征；
?NGS检测可以寻找靶点，指导胶质细胞瘤患者靶向治疗，改善患者生存。
专家讨论与点评哈尔滨医院石长斌教授：该病例确实很有意思，给神经外科医生提出了很多问题，体现了分子病理的必要性和重要性。
医院张金男副教授：感谢给我们提供了一个很好的病例。请问该患者做分子检测前后的治疗方案有哪些变化？分子检测对医生辅助判断可能有帮助，但是对于患者的获益在哪里？或者说能想出什么办法提高患者的生存质量或生存期呢？
讲者嘉宾高成：该患者按照单纯病理诊断为节细胞胶质瘤患者，节细胞胶质瘤预后相对比较好，如果做手术最大程度安全切除，按照目前的观点，不会推荐同步放化疗；但是分子诊断结果发现有恶性的倾向，我们推荐该患者进行同步放化疗，包括替莫脞化疗，同步放疗等。
对于该患者，基于基因检测的分子诊断还能提供包括治疗、预后等方面的一些帮助：该患者有FGFR3-TACC3融合，这种融合有试验性治疗，如小分子酪氨酸激酶抑制剂，但是限于伦理或者国内实验治疗等，我们还不能轻易给患者使用，所以没有推荐。
哈尔滨医院石长斌教授：按照低级别胶质瘤治疗，如果患者没有高风险因素，肿瘤全切除可以观察，可以不用同步放化疗，如果分子诊断为4级一定要同步放疗。该患者比较特殊，在同步放化疗后，如果再有复发，是不是考虑其它的靶向药物治疗？高成医生在该病例分享中列举这几种药物，虽然还没有写入指南/共识里，是否可以尝试使用以提高患者生存率呢？对神经外科医生来说，本身手术可能有极大的挑战，MDT团队能帮助很多，大家共同讨论。
医院第七医学中心张鹏副主任医师：首先术前影像，第一印象像节细胞胶质瘤，边界清楚；但根据提供的资料，术中边界不清。术前影像边界清楚术中影像边界不清一般有几种可能：一是低级别胶质瘤，边界相对清楚；另外高级别胶质瘤短期内增长比较快，边界相对清楚。该患者可能是第二种情况。
其次，组织病理诊断为低级别胶质瘤，KI-67（热点+10%）比较高，它不提示恶性，提示它的增长速度，符合它前面的表现；至于细胞的异形性，没看到很详细的描述。
分子病理看，有TERTCT突变，FGFR3-TACC3融合和其它分子病理不好的情况，即使没有分子病理这种情况，单纯节细胞胶质瘤，KI-67比较高，44岁，又是功能区不能扩大切除的情况，我们也是直接建议放化疗同步方案。
分子靶向药物，目前国内外还没有出现明确的指南，但是目前大家的共识是分子靶向药物在患者完成同步治疗后，第一阶段治疗一般不考虑，如果肿瘤进展时再考虑使用；如果早期，在第一阶段推荐替莫唑胺化疗加上调强的放疗，而且放疗范围和剂量偏大，包括靶区外扩2、2.5或3；剂量给到60Gy，不能按低级别胶质瘤给45Gy，如果给45Gy，可能很快就进展了。
我们的理念对于胶质瘤和恶性肿瘤的治疗可以激进些，越保守可能效果越不好，而且过去十多年经验也证实了这种相对激进的治疗手段可能获益越多，虽然也可能有很少一部分患者接受了过度治疗，但是在条件允许的范围内，我们能找到更多依据时，我们建议还是稍微多加一些剂量和强度的，这是个人不成熟的建议。
北京市神经外科研究所神经病理室刘幸博士：如果把该病例升级为Ⅳ级，病理诊断一定是弥漫性胶质瘤。因为在IDH野生型里，又具有TERT启动子突变（可以出现在节细胞胶质瘤，黄色星形细胞瘤等多种不同的肿瘤里），临床可以怀疑是节细胞胶质瘤或者是其他类型肿瘤；另外，该患者还有一个很强的免疫组化指标—CD34弥漫阳线，这也是比较有提示意义，怀疑是神经元混合性肿瘤或者是其他类型的肿瘤。
所以说，该病例非常有意义。在没有一个准确的病理诊断情况下，我们仅仅靠分子病理也是没有足够的证据把它升级为高级别胶质瘤；我们从临床病理角度出发，和神经外科团队一起做MDT讨论，这样诊断可能会更好些。
本期讲者嘉宾团队简介史怀璋，主任医师，教授，哈尔滨医院神经外科三病房主任，博士研究生导师。年毕业于哈尔滨医科大学获学士学位；年获哈尔滨医科大学神经外科专业硕士学位；年获哈尔滨医科大学神经外科博士学位。医院神经外科研修，师从凌锋教授。年于美国IOWA大学临床医学院神经介入中心做访问学者，师从Dr.Chalopka。年于美国clevelandclinic神经外科做访问学者，研修脑血管病的显微外科手术治疗。，年芬兰赫尔辛基参加脑动脉瘤夹闭显微外科学习班，师从Juha,Lawton等大师。目前为中华医学会神经外科分会脑血管病学组副组长，中国医师协会神经外科分会常委，中国医师协会神经介入专业委员会副主委，中国卒中学会理事，介入分会常委。黑龙江省医师协会神经介入分会主委，神经外科分会秘书。哈尔滨医学会神经外科专业委员会副主任委员。《中国脑血管病杂志》编委，《中华神经外科杂志》审稿专家，《InternationalNeuroradiology》审稿专家。
高成，医学博士，博士后，主任医师，教授，博士研究生导师，哈尔滨医院神经外科一病房主任。现任黑龙江省脑血管病学会常委、黑龙江省预防医学会脑积水防治委员会常委、黑龙江省介入委员会首届委员、国家自然科学基金评审专家。
年毕业于哈尔滨医科大学，获博士学位。主要从事颅脑肿瘤的治疗，对颅底复杂肿瘤的治疗有独到的见解，目前已完成各类颅脑手术超过例，特别擅长巨大听神经瘤、复查垂体瘤、颅内外沟通脑膜瘤、功能区胶质瘤、岩斜区及脑干区肿瘤等疑难疾病的手术治疗，对颅内复杂血管病和动脉瘤亦有较深研究。擅长显微镜和神经内镜技术，技术娴熟，手术精细微创。主持各级课题近10项，其中国家自然科学基金3项，在国内外核心期刊发表论文30余篇，其中SCI收录10余篇，获省科技进步二等奖1项，卫生厅科技进步一等奖1项。多次获院“优秀科研工作者”称号。
本次参会专家知行合一往期知行合一
探索奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗成人弥漫性中线胶质瘤一例-医院陶荣杰王勇张慧
知行合一｜胚系RAD51C高级别儿童胶质瘤综合治疗-医院李少群
知行合一
多次复发的Ⅰ级脑膜瘤如何通过分子诊断选择有效的治疗方案
知行合一
血液等样本未筛查出致病基因突变的1型神经纤维瘤病患者如何鉴别诊断
知行合一
既有H3G34突变又以癫痫起病的脑胶质瘤需要更新哪些诊疗观念-医院游赣王磊
知行合一
有FGFR1突变并自发出血的下丘脑病变究竟是毛粘星还是低级别胶质瘤
支持机构先声诊断是中国领先的医药集团先声控股旗下精准医疗解决方案提供商，我们致力于在人类健康的重大挑战领域创造精准、全面、快捷、可及的诊断产品和服务体系。通过整合多种领先的分子检测平台和生物信息学分析能力，先声诊断在肿瘤、中枢神经系统、感染、药物基因组学、自身免疫疾病等治疗领域为医务工作者和医疗机构提供精准医疗的决策基础。同时，先声诊断也提供直接面向消费者的医学检验服务，以创新的服务模式提升公共医疗的质量、效率和体验。知行合一专栏
本栏目由技术领先的先声诊断与神外前沿新媒体共同制作，旨在传播神经系统肿瘤精准医疗领域的前沿技术与学术进展，欢迎业界专家供稿与支持；转载需注明出处并保障文章的完整性，联系邮箱shenwaiqianyanqq.